Si le thème de Zombies !!! n'est plus un mystère et reste inscrit dans la culture populaire depuis des décennies, le jeu saura vous surprendre grâce à ses mécaniques bien précises. La partie ne se dévoile qu'au fil de votre progression, aussi faudra-t-il choisir : tenterez-vous le tout pour le tout en sprintant vers la sortie en priant pour que les infectés ne vous rattrapent pas ? Ou avancerez-vous plutôt avec prudence, nettoyant rigoureusement chaque zone traversée avant de passer à la suivante ?

On prépare le jeu en plaçant la tuile Grand-Place au centre de la table, puis on mélange les autres pour former une pioche en s'assurant que l'Héliport soit dans sa moitié inférieure. On bat ensuite les cartes événement, et chaque joueur en reçoit trois, ainsi que trois pions de vie et trois balles. Les joueurs placent leurs pions sur la tuile centrale, et la partie commence ! Au début du tour, il faut piocher une tuile terrain et la placer en cohérence avec celles déjà sur la table, sans oublier le nombre indiqué de balles, de jetons de vie et zombies. Ensuite, s'il y a des zombies sur la case du joueur actif, il devra les abattre avant de continuer. Il lance alors le jet de déplacement pour déplacer sa figurine, puis relance le dé pour déplacer des zombies. Enfin, il peut se défausser de cartes événements pour en piocher de nouvelles au prochain tour. La partie s'achève lorsque les personnages des joueurs finissent dévorés, ou quand un joueur réussit à atteindre l'héliport ou à détruire 25 zombies.